INTRODUCCIÓN 

A finales del año 2019 fue identificada una nueva enfermedad en Wuhan-China, a la que se la denominó posteriormente como la COVID-19, ocasionada por un nuevo coronavirus, el virus del SARS-CoV-21. Este virus, pertenece a un subgrupo denominado betacoronavirus, del cual también forman parte otros virus de similares características, el SARS-CoV y MERS-CoV, los cuales fueron responsables de las epidemias del 2002 y 2012, respectivamente². El SARS-CoV-2, tras ingresar al organismo y desarrollar la infección, tiende a generar una enfermedad, que, para la mayoría, en especial dentro del contexto actual, propende a ser leve. Los síntomas más comunes que se han observado desde el inicio de la pandemia, han sido similares a los ocasionados por otros tipos de virus que afectan al tracto respiratorio, dentro de ellos tenemos: tos (generalmente seca), rinorrea, disgeusia, ageusia, hiposmia, anosmia, otalgia, odinofagia, disfagia, fiebre, escalofríos, mialgias, artralgias, disnea, diarrea, entre otros³.

Cabe mencionar que, desde un inicio, llamó la atención que los trastornos olfativos y gustativos no fueran similares a los ocasionados por otras infecciones respiratorias, pues tendían a persistir semanas tras haber culminado la fase aguda de la enfermedad. En un inicio, incluso, se los llegó a considerar casi patognomónicos de la COVID-19, especialmente cuando no se disponían de pruebas diagnósticas de manera universal que ayudaran a confirmar el diagnóstico. Es así que permitieron en su momento llegar a un diagnóstico clínico-epidemiológico con relativa facilidad cuando estos se presentaban.

Sin embargo, con el paso del tiempo y el relativo debilitamiento del virus, producto del advenimiento de las vacunas, la infección masiva a nivel mundial y con ello la generación de incontables mutaciones, tanto la severidad, la duración y o la aparición de algunos de los síntomas, empezaron a disminuir. Dentro de los síntomas que empezaron a aparecer con menor frecuencia, tenemos los gastrointestinales como las náuseas, el vómito, la diarrea, síntomas como la ageusia, disgeusia, anosmia e hiposmia también lo hicieron por un periodo de tiempo. De todas maneras, en las últimas semanas, por la importante expansión de las subvariantes de ómicron, BA.4 y BA.5, se ha visto un nuevo repunte en cuanto a la incidencia y prevalencia de estos últimos síntomas y quizá puedan reflejar de igual manera, un incremento en el número de pacientes con Long COVID.

De todas maneras, dejando de lado estas últimas variantes, quizá la reducción del desarrollo o severidad de ciertos síntomas, pueda traducirse o ser el reflejo de un menor proceso sea bien a nivel local o sistémico, generando un menor daño celular a nivel del epitelio olfativo y/o sistema nervioso central⁴.

Adentrándonos un poco más, respecto a lo concerniente a “Long COVID” o también denominado en varios países como “COVID persistente”, como un intento de definirla de manera urgente, la OMS a finales del 2021 mencionó en su página lo siguiente; “La condición posterior a COVID-19 ocurre en personas con antecedentes de infección probable o confirmada por SARS-CoV-2, generalmente 3 meses desde el inicio de COVID-19 con síntomas y que duran al menos 2 meses y no se pueden explicar con un diagnóstico alternativo. Los síntomas comunes incluyen fatiga, dificultad para respirar, disfunción cognitiva que generalmente tienen un impacto en el funcionamiento diario. Los síntomas pueden aparecer nuevamente después de la recuperación inicial de un episodio agudo de COVID-19 o persistir desde la enfermedad inicial. Los síntomas también pueden fluctuar o recaer con el tiempo”⁵.

Dentro de las posibles causas para los síntomas crónicos mencionadas en una de las primeras conferencias sobre “COVID persistente y disautonomía” por Dysautonomia international tenemos: infección no resuelta por completo, infección secundaria, infección resuelta, pero con persistencia del daño tisular; infección resuelta, pero persistencia de la respuesta inmune; desacondicionamiento o incluso, la combinación de algunas de ellas⁶.

Por otra parte, durante los últimos meses, dado el sustancial incremento de pacientes con COVID post-agudo/crónico, se han orientado varias investigaciones, dentro de ellas algunas encaminadas a identificar posibles factores de riesgo. Dentro de los cuales destacan: personas añosas, sexo femenino, antecedentes patológicos como diabetes, hipercolesterolemia, asma, infección previa por el virus de Epstein Barr, antecedentes psiquiátricos prepandemia, sobrepeso u obesidad, entre otros⁷.

Ahora bien, no podemos continuar sin mencionar que gran parte de los síntomas crónicos han estado relacionados con trastornos del sistema nervioso autónomo y que estas disfunciones han generado una enfermedad crónica, inespecífica y que ha sido difícilmente documentable, debido a que ha resultado muy complicado identificar marcadores que sugieran un daño estructural o funcional significativo. Al menos utilizando los exámenes que, con más frecuencia, se realizan en los establecimientos de salud a nivel mundial. Según un artículo publicado en la página de News Medical Life Science, la gravedad de la COVID-19 no se vincula con el grado de disfunción autonómica, lo que indica que incluso infecciones leves por SARS-CoV-2, pueden causarla y ser terriblemente incapacitantes⁸.

Esto es especialmente relevante, debido a que el personal sanitario debe ser muy consciente de que tanto pacientes que han cursado una infección leve como severa pueden desarrollar Long COVID. No se puede bajo ningún punto, confundir lo que implica el desarrollo de secuelas per se, con el desarrollo de una nueva enfermedad de la cual se tiene poco conocimiento hasta el momento. Los pacientes con COVID persistente pueden tener eventualmente secuelas, o aquellos pacientes con secuelas, pueden desarrollar COVID persistente, pues podrían sobreponerse entre sí. Por otro lado, no debemos olvidar que la patología psiquiátrica no genera Long COVID, quizá sea esta nueva enfermedad, la que pueda estar generando una mayor incidencia y prevalencia de trastornos psiquiátricos.

Es probable que, en la actualidad, gracias al advenimiento de las vacunas, tales como: AstraZeneca, Cansino, Janssen, Moderna, Pfizer/BioNTech, Sinopharm, Sinovac, Sputnik V, entre otras9; junto a una infección previa, por otros coronavirus o por el mismo, hayan generado una reducción del riesgo de desarrollar alteraciones olfativas y gustativas y por consiguiente Long COVID. De todas maneras, aún no está claro si esto es así y algo, que definitivamente preocupa, son aquellas personas que, por una u otra razón, no han sido vacunadas, pues el riesgo para esta población de desarrollar COVID postagudo /crónico, es alto.

Esto último ha sido corroborado en un estudio donde afirman que, tras tener un esquema completo, el riesgo de desarrollar síntomas crónicos es menor en aproximadamente un 50% en comparación con quienes no estuvieron vacunados¹⁰.

Por otro lado, hay estudios que han demostrado que los síntomas de Long COVID pueden disminuir tras la colocación de la primera dosis aproximadamente en un 13% de las personas vacunadas¹¹.

Dentro de los signos y síntomas más prevalentes en los pacientes con COVID persistente, tenemos: fatiga, disnea, dificultad para pensar o concentrarse, astenia, dolor torácico, insomnio o hipersomnia, persistencia de alteraciones olfativas o gustativas, entre otros¹².

Tanto el diagnóstico como el manejo, han sido un reto. Esto debido a que, como se mencionó previamente, no existen hasta la fecha marcadores sensibles y específicos que permitan identificar o descartar a una persona que se encuentre padeciendo Long COVID. De todas maneras, por el momento, se recomienda realizar estudios en función de los síntomas que el paciente presenta orientados a descartar secuelas o a su vez, orientados a brindar un tratamiento dirigido a aliviar las molestias más importantes. Por ahora, tanto la reintroducción a la actividad física progresiva y el mejoramiento de la calidad de vida con fármacos seguros que puedan controlar parcial o completamente los síntomas, parece ser lo más razonable. Faltan más estudios para encontrar un tratamiento efectivo, seguro y accesible para todos que permita restaurar la salud de los afectados¹³.

Dentro de los fármacos que se están investigando y empleando fuera de etiqueta por personal sanitario, tenemos antivirales como Paxlovid (nirmatrelvir/PF-07321332 y ritonavir), lopinavir y ritonavir, maraviroc, glucocorticoides como prednisona, dexametasona y metilprednisolona, anticuerpos monoclonales como rituximab, antileucotrienos como montelukast, inmunoglobulinas intravenosas, trombolíticos como estreptoquinasa, antiagregantes como aspirina, hipolipemiantes como sinvastatina o incluso ciertos anticoagulantes orales como rivaroxaban.

De todas maneras, no hay por el momento estudios lo suficientemente claros que demuestren un beneficio real de la utilización de alguno de ellos.

Por otro lado, según un estudio, aproximadamente el 25% de los pacientes estudiados presentaba deficiencias quimiosensoriales a los 8 meses, la cual se manifestaba con alteraciones gustativas y olfativas crónicas¹⁴.

Según otro artículo, la alteración en la fase aguda, postaguda y crónica, se debe de manera aislada o de manera conjunta, a un daño ocasionado en el sistema nervioso central (el bulbo olfatorio, el campo olfatorio y las áreas límbicas (p. ej., los medios olfatorios y el hipocampo) o periférico (los tejidos periféricos relacionados con el sistema olfativo se distribuyen principalmente en el epitelio nasal, que se clasifica en epitelio respiratorio (ER) y OE. Las células sustanteculares pueden encontrarse afectadas y ser las causantes de las alteraciones olfativas¹⁵.

Ahora bien, con base en la experiencia, y la revisión de la literatura que se ha realizado, la alteración del olfato y/o sentido del gusto puede como se mencionó previamente, ser el reflejo de un proceso inflamatorio persistente o residual en el sistema nervioso periférico o central por causas todavía poco claras. Una de las posibilidades, es la existencia de una infección viral crónica, de tipo persistente en el sistema nervioso, la cual podría ser la causante de un proceso inflamatorio leve, que es lo suficientemente significativo como para desarrollar una constelación de signos y síntomas en los pacientes.

La finalidad de esta investigación es brindar luces, de la relación que podría existir entre los síntomas crónicos y un probable proceso inflamatorio en el sistema nervioso, el cual eventualmente podría manifestarse con alteraciones sensoriales persistentes en los afectados. Con base en este manuscrito, con un adecuado trabajo investigativo, más amplio o quizá de mayor presupuesto, se podría mediante diversos exámenes de extensión, encontrar una relación causal más clara, más tangible, y que permita orientar al desarrollo de tratamientos tanto farmacológicos como no farmacológicos de cara al futuro.

MATERIALES Y MÉTODOS

Mediante un estudio observacional de tipo descriptivo, utilizando como herramienta un cuestionario de 13 preguntas realizado en un software de administración de encuestas denominado “Google Forms”, se procedió a difundir las mismas desde el 16 de marzo hasta el 3 de abril del 2022. Su distribución, se realizó a personas con diagnóstico de COVID-19 como requisito, independientemente de su edad, sexo, etnia, nacionalidad, condición socioeconómica, comorbilidades o gravedad de la enfermedad. La encuesta fue difundida a través de redes sociales como “Instagram o Meta”, aplicaciones de mensajería instantánea como “Whatsapp o Telegram” y mediante correos electrónicos “Hotmail o Gmail”. La participación voluntaria en la encuesta implicó automáticamente el consentimineto voluntario. Posteriormente, se procedió a extraer de la misma plataforma los resultados y gráficos obtenidos, y así realizar un análisis minucioso, utilizando incluso, varias herramientas estadísticas proporcionadas por la plataforma Survey Monkey. Finalmente, se procedió a consolidar la información para exponerla en el presente texto.

RESULTADOS

De las 121 respuestas, el 71,9% corresponden a personas entre los 30 y 59 años de edad, seguido por un 23,1% que corresponde a pacientes entre 19 y 29 años, 3,3% son mayores de 60 años y el 1,7% son menores de 18 años. Esto demuestra probablemente, que las personas más afectadas por síntomas crónicos de la COVID-19 se ubican dentro del rango que va entre los 30 y los 59 años de edad.

De las 121 respuestas, el 61,2% corresponde al sexo femenino, mientras que el 38,8% restante corresponde al sexo masculino. Esto fortalece el hecho de que las mujeres, son las más afectadas con los síntomas crónicos de la COVID-19.

Cuando se preguntó sobre las personas que han padecido síntomas crónicos de la COVID-19 más un resultado positivo (sin importar el tipo de prueba) para la identificación del SARS-CoV-2, se evidenció que el 90,1% habían tenido un resultado positivo previamente, mientras que un 9,9% respondió que no. Es de suponer, como se ha demostrado en estudios previos, que no todos los pacientes con síntomas de COVID-19 se realizaron pruebas diagnósticas por diferentes motivos, entre ellos, el miedo a tener un resultado positivo. De todas maneras, estos pacientes han tenido un diagnóstico clínico-epidemiológico realizado por médicos capacitados.

Cuando se buscó analizar la gravedad de la enfermedad según el lugar donde cursaron la misma, el 94% refirió haberla pasado en el hogar, el 5% hospitalizado en el servicio de Medicina Interna, Neumología o Infectología, y finalmente un 0,8% mencionó haber recibido tratamiento en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Esto probablemente significa, que la mayoría de personas que continúan presentando síntomas de la COVID-19, fueron catalogadas en un inicio como casos leves.

De las 121 personas que respondieron la encuesta, el 52,1% refirió haber presentado anosmia o hiposmia, mientras que el 47,9% no presentó ninguno de estos síntomas. Es decir, aproximadamente 1 de cada 2 personas, que desarrolló la COVID-19, presentó alteraciones olfatorias o hiposmia por más de 3 meses, el 12,4% por más de 12 meses y el 4,1% por más de 6 meses. El 61,2% respondió no haber persistido con uno de estos síntomas fuera de la fase aguda o subaguda de la enfermedad.

De las 121 personas que respondieron la encuesta, el 57,9% presentó ageusia o disgeusia, mientras que el 42,1% negó haber presentado esta sintomatología. Eso quiere decir que, aproximadamente, 6 de cada 10 personas presentaron alteraciones del sentido del gusto.

Cuando se analizó el porcentaje de pacientes que ha persistido hasta el momento de la encuesta con alteración del sentido olfativo, se evidenció que el 22,3% ha presentado persistencia de la anosmia

Cuando se analizó el porcentaje de pacientes que ha persistido hasta el momento de la encuesta con alteración del sentido olfativo, se evidenció que el 22,3% ha presentado persistencia de la anosmia o hiposmia por más de 3 meses, el 12,4% por más de 12 meses y el 4.1% por más de 6 meses. El 61,2% respondió no haber persistido con uno de estos síntomas fuera de la fase aguda o subaguda de la enfermedad.

Como podemos ver en el gráfico, pasados los 3 meses, los síntomas más comunes fueron: astenia en el 51,4% de los participantes, disnea en un 24,3%, amnesia retrograda o anterógrada en un 24,3%, insomnio o hipersomnia en un 21,6% y mareo en un 18%. El resto de síntomas fueron menos comunes.

Por otro lado, pasados los 6 meses, los síntomas más comunes fueron: cefalea con un 21,1%, astenia 18,9%, amnesia retrógrada o anterógrada en un 12,6%, disnea 10,5% y mareo 10,5%. El resto de síntomas fueron menos comunes.

Como podemos ver en el gráfico, pasados los 3 meses, los síntomas más comunes fueron: astenia en el 51,4% de los participantes, disnea en un 24,3%, amnesia retrograda o anterógrada en un 24,3%, insomnio o hipersomnia en un 21,6% y mareo en un 18%. El resto de síntomas fueron menos comunes.

Por otro lado, pasados los 6 meses, los síntomas más comunes fueron: cefalea con un 21,1%, astenia 18,9%, amnesia retrógrada o anterógrada en un 12,6%, disnea 10,5% y mareo 10,5%. El resto de síntomas fueron menos comunes.

Finalmente, pasados los 12 meses, los síntomas más comunes fueron: astenia: 19,1%, cefalea: 17%, insomnio o hipersomnia en un 16%, hiperhidrosis: 12,8%, disnea: 12,8% y amnesia retrograda o anterógrada en un 12,8%.

Se evidenció en el gráfico anterior, que el 23,1% se recuperó completamente de los síntomas crónicos de la COVID-19, tras recuperar el gusto y/o el olfato por completo. Mientras que el 14,9% si bien se recuperó por completo de estos últimos, no lo ha hecho del resto de síntomas. Podemos afirmar que las personas que presentaron alteraciones del gusto y/o el olfato y que se recuperaron completamente de los mismos, también lo hicieron del resto de síntomas de la COVID-19.

Por otro lado, se evidenció que el 20,6% no se ha recuperado de las alteraciones del gusto y/o el olfato y, además, aún persiste con otra sintomatología de la COVID-19. Mientras que el 15,7% que no se ha recuperado de las alteraciones del gusto y el olfato, pero sí lo ha hecho del resto de síntomas.

Al buscar definir si quienes han persistido con alteraciones del gusto y/o el olfato, han resuelto los otros síntomas de la COVID-19, los resultados no fueron significativos (Valor p: 0,0983; IC 95%). Motivo por el cual, no podemos determinar si aquellos que no se han recuperado de estos síntomas, hayan podido resolver el resto de síntomas.

DISCUSIÓN

Dentro de los inconvenientes que se presentaron en el presente estudio, podríamos destacar los criterios de inclusión y exclusión, pues quedó evidenciado que la mayor parte de personas que respondieron a las preguntas de la encuesta fueron de nacionalidad ecuatoriana y no se distribuyeron de manera equitativa por país o por región. Por otro lado, la encuesta al permitir en algunas preguntas responder añadiendo información adicional conllevó o incentivó a los participantes a colocar respuestas que se contraponían o se distanciaban del tema principal del presente estudio. Si bien se obtuvo una muestra adecuada, es definitivo que se requiere un mayor tamaño de la misma para corroborar lo expuesto en el presente trabajo.

Por otro lado, adentrándonos un poco en el tema, algo que llamó la atención durante los primeros meses de la pandemia, fue que muchos pacientes durante la fase aguda de la COVID-19, desarrollaron trastornos olfativos y/o gustativos, los cuales se manifestaron con hiposmia, anosmia, disgeusia o ageusia respectivamente; tal y como lo describe una revisión sistemática y un metanálisis realizada por Tong y colaboradores¹⁶.

Cabe mencionar que, desde el inicio, se relacionaron las alteraciones olfativas y gustativas con cursos aparentemente leves de la enfermedad¹⁷. Es curioso, que la mayoría de pacientes que presentan síntomas crónicos e inespecíficos, hayan sido catalogados como pacientes con un curso leve o moderado de la enfermedad.

Tanto las alteraciones del gusto como del olfato no necesariamente se han relacionado con otro tipo de sintomatología de las vías aéreas superiores o inferiores, sino que han aparecido de forma independiente y para muchos pacientes, han sido acompañados por signos y síntomas de otros aparatos y sistemas.

Estas alteraciones olfativas y gustativas fueron, en su momento, relacionadas con un aparente neurotropismo del SARS-CoV2. Esta afinidad por el sistema nervioso, ha generado varias hipótesis, dentro de ellas, que el virus haya logrado ascender por los nervios olfatorios a diversas regiones del cerebro, incluyendo al hipotálamo, pudiendo contribuir a la aparición de una constelación de signos y síntomas extremadamente inespecíficos y que han sido cronificados por muchos pacientes, llevándolos a presentar la sintomatología incluso por más de 12 meses¹⁸.

En una carta al editor publicada el 5 de enero del 2021, se anunció que en varios estudios monocéntricos y multicéntricos, se había evidenciado la persistencia de alteraciones gustativas y olfativas por más de 60 días. Se mencionaba además que, en una cohorte retrospectiva, se logró evidenciar que gran parte de los pacientes que respondieron el cuestionario y que persistían con alteraciones del gusto y del olfato al séptimo mes, eran jóvenes, catalogados como leves o moderados y con una baja prevalencia de comorbilidades¹⁹.

Dentro de los síntomas neurológicos que se destacan, tenemos la confusión, el delirio, la somnolencia, la función cognitiva deficiente, las cefaleas intensas, las disestesias o las hipoestesias20. Cabe mencionar, que estos son tan solo la punta de un iceberg, pues la retención urinaria, la disfagia, el clonus, la disfunción sexual, el dolor neuropático entre otros, también forman parte de este grupo.

Según un estudio publicado en marzo del presente año en la revista Nature, se han logrado evidenciar cambios a nivel cerebral mediante dos resonancias magnéticas realizadas con una diferencia de 141 días en promedio, a aproximadamente 785 participantes del Biobank de Reino Unido (de 51 a 81 años de edad). Estos cambios fueron: 1) una mayor reducción en el grosor de la materia gris y el contraste tisular en la corteza orbitofrontal y la circunvolución parahipocampal, 2) mayores cambios en los marcadores de daño tisular en regiones que están funcionalmente conectadas con la corteza olfativa priMaría y 3) una mayor reducción del tamaño global del cerebro en los casos de SARS-CoV-2. Cuando se compararon estos estudios de imagen, con imágenes previas a la infección por SARS-CoV-2 en los mismos pacientes, se constató que, previo al desarrollo de la enfermedad, no se encontraban los hallazgos ya descritos. Según el mismo artículo estos resultados “pueden ser las características in vivo de una propagación degenerativa de la enfermedad a través de las vías olfativas, de eventos neuroinflamatorios o de la pérdida de información sensorial debido a la anosmia”²¹.

Estas son varias de las incógnitas que hay que responder si se pretende encontrar un tratamiento que reduzca la sintomatología y/o a su vez disminuya o elimine los síntomas en este grupo de pacientes. Un paso indispensable es empezar a realizar estudios más amplios que tomen en cuenta un sinnúmero de variables socioeconómicas y culturales para tener un mayor número de datos que faciliten la comprensión de esta patología, la cual, no solo está incrementando la morbimortalidad de estos pacientes, sino que también está generando un importante ausentismo laboral a nivel mundial.

CONCLUSIONES

Basándonos en nuestro estudio, podemos concluir que: 1) Las mujeres se han visto más afectadas por los síntomas crónicos de la COVID-19, 2) La cronicidad de los síntomas afecta más a personas entre la tercera y la quinta década de vida 3) Personas catalogadas como leves durante la fase aguda de la enfermedad son las más afectadas por la COVID-19 crónica 4) Los síntomas más prevalentes desde los 3 meses hasta al menos los 12 meses, son la astenia, la disnea, la cefalea, las alteraciones del sueño y las alteraciones de la memoria. 5) Las personas que presentaron alteración del gusto y/o el olfato y que se recuperaron completamente de los mismos, también lo hicieron del resto de síntomas de la COVID-19; cosa que no pudimos corroborar con aquellos que no se han recuperado de las alteraciones olfativas y/o gustativas.

Finalmente, es importante que este estudio, abra las puertas a investigaciones más grandes que busquen una relación causal entre las alteraciones del gusto y el olfato con el desarrollo, la persistencia y la resolución del síndrome post-COVID.

Contribucion de los autores

Md. Elías Eduardo Celi Yépez: Concepción y diseño del estudio / Análisis e interpretación de los datos
Md. Aarón Alberto Guzmán Tello, Md. Javier Alejandro Astudillo Mayorga y Md. Sebastián López: Redacción del manuscrito
Md. Juan Carlos Padilla Espín: Revisión crítica del manuscrito y Aprobación de la versión final del manuscrito
Md. Jessica Nicole Ordóñez Reyna: Aporte de pacientes o material del estudio y aprobación de la versión final del manuscrito

Conflicto de interés

Los autores declararon no tener ningún conflicto de intereses personales, financieros, intelectuales ni económicos, así como ningún interés corporativo con el Hospital Metropolitano y los miembros de la revista MetroCiencia.

Financiación

No se requirió ningún tipo de financiamiento para la realización de este artículo.