“Genética molecular en la clínica: una herramienta necesaria para el diagnóstico

Señor Editor:

Una enfermedad rara se define como una condición que afecta a 1 de cada 2.000 personas en la Unión Europea. Hay alrededor de 7.000 enfermedades raras conocidas y, en conjunto, aproximadamente 1 de cada 10 personas tienen una enfermedad rara^1,2. El viaje de diagnóstico para pacientes con enfermedades raras puede tomar un mínimo de 1 año a más de 10 años desde el inicio de los síntomas, los exámenes, imágenes y derivaciones. El diagnóstico de estas enfermedades para la mayoría de médicos significa un reto ya que los síntomas y los hallazgos clínicos son compartidos entre los síndromes y se requiere de estudios avanzados como la secuenciación de genes. Un ejemplo es la discapacidad intelectual que es una característica inespecífica compartida en muchos trastornos y no es útil para un diagnóstico específico^1,2.

Comparto tres casos publicados en los cuales la información clínica no era suficiente para su diagnóstico y este se logró a través de derivación y estudios moleculares.

Caso 1 – Recién nacido con genitales ambiguos, mosaico pigmentario y un tamizaje positivo para hiperplasia suprarrenal congénita;

Paciente A nace por parto vaginal de padres jóvenes no consanguíneos. Al nacimiento presenta genitales ambiguos, mosaicismo pigmentario con hiperpigmentación filoide a lo largo del cuerpo y un tamizaje positivo para hiperplasia suprarrenal congénita. El primer cariotipo reportó un mosaico 45,X/46,XX, la ecografía un canal vaginal y hernias inguinales bilaterales y una tomografía un testículo derecho en el escroto y un testículo izquierdo faltante. Se realizó una segunda prueba de tamizaje con un resultado negativo, la cuantificación de hormonas esteroideas fue inconclusa y se comenzó el tratamiento con corticoides⁴. A los 6 meses de edad el paciente presentó retraso en el desarrollo global, e hipotonía y dismorfias faciales. Una segunda ecografía mostró testículos en el conducto inguinal y un segundo cariotipo reportó mosaico 45X/46,XX y un cromosoma 14 adicional. El cromosoma 14 extra tenía una sección adicional, para detectar esta sección se realizó hibridación fluorescente in situ (FISH), y se detectó que la sección adicional correspondía al cromosoma Y. El padre del paciente A tuvo una translocación durante la espermatogénesis que llevó a que el paciente tenga dos cromosomas 14 normales y un cromosoma 14 adherido con el cromosoma Y, el cual se perdió en una línea celular durante mitosis4). Los genitales ambiguos pueden ser explicados tanto por la alteración de cromosomas como por la hiperplasia suprarrenal congénita. Realizamos la secuenciación del gen afectado y se demostró que el paciente A no tenía una mutación y los corticoides fueron retirados.

Caso 2 – Desde el Síndrome de Carpenter a ATRX utilizando secuenciación de exoma completo

Paciente B (10 años) y C (9 años) son hermanos de un matrimonio no consanguíneo. A los 7 meses y 10 meses fueron diagnosticado por imágenes con fusión de las suturas sagitales y coronales y sometidos a cirugía correctiva. Ambos presentaron retraso del desarrollo global y afasia verbal, anomalías en manos y pies y dismorfias faciales. Craniosinostosis y alteraciones en extremidades son comunes en síndromes como Apert, Saethre-Chotzen, Crouzon, y Pfeiffer y Carpenter. Las características clínicas indicaron un posible síndrome de Carpenter, se realizó un estudio molecular solo del gen afectado – RAB23 – y fue negativo. Pasaron 9 años antes de que el paciente B y C fueran derivados a la genetista y se solicitó una secuenciación de exoma completo. Identificamos la variante 6397A>G p.Met2133Val en el gen ATRX6.

Caso 3 – Secuenciación de exoma completo para neoplasia múltiples no relacionadas

La paciente D de 46 años sin antecedentes de cáncer acudió por neoplasia múltiple no relacionada. Entre 2010 – 2017 fue diagnosticada con astrocitoma frontotemporal derecho, carcinoma papilar de tiroides y cáncer ductal infiltrante moderadamente diferenciado y se trató con cirugía, quimioterapia y radioterapia. En 2019, la paciente acudió a neurología por disartria moderada y el resultado de la resonancia magnética cerebral mostró gliosis temporal izquierda sugestiva de metástasis que no recibió seguimiento8. Las tres neoplasias son derivadas de diferentes tejidos embrionarios, no tienen una funcionalidad parecida o receptores en común, por lo cual se realizó una secuenciación de exoma completo. Se encontró una transición de guanina a adenina (c.G451A) en el gen de la acil-CoA sintetasa 6 (ACSL6). ACSL6 cataliza la conversión de la cadena larga ácidos grasos a acil-CoA, para lípidos síntesis y degradación por beta oxidación. Se expresa en varias regiones del cerebro, principalmente en los astrocitos, y en menor intensidad en otros tejidos como tiroides, mama, médula y sistema gastrointestinal. ACSL promueve el crecimiento celular, facilita la invasión tumoral y previene la apoptosis8. Los paneles comerciales para neoplasia múltiples incluyen genes como BRCA1/2, ATM, TP53 y otros, pero no ACSL6 por lo cual concluimos que para neoplasias múltiples no relacionadas, la secuenciación de exoma completo es la mejor opción⁸.

Los casos descritos fueron diagnosticados en colaboración con laboratorios fuera del país por falta de equipos y personal capacitado. Lamentablemente varios exámenes realizados localmente fueron inconclusos y confundieron el diagnóstico, lo cual es una falencia en nuestro país. A los pacientes también se les realizó prueba y cirugías innecesarias decididas únicamente por hallazgos clínicos. Las enfermedades raras pueden compartir características clínicas yrequieren de estudios moleculares solicitados por expertos que puedan interpretarlos. Las médicas y los médicos tienen limitantes como no conocer los estudios disponibles, no tener la seguridad de cómo utilizarlos y considerar a estos estudios costoso^1,2. Estos aspectos pueden ser resueltas al derivar al paciente al área de genética³.