Progressive family intrahepathic cholestasis. Chromosome 18 deletion,
gene ATP8B1. Case report
DOI: https://doi.org/10.47464/MetroCiencia/vol31/3/2023/68-75
Revista MetroCiencia
Volumen 31, Número 3, 2023
ISSNp: 1390-2989 ISSNe: 2737-6303
Editorial Hospital Metropolitano
revistametrociencia.com.ec
Recibido: 22-11-2022 Aceptado: 02-03-2023 Publicado: 29-09-2023
REPORTE DE CASO
Colestasis intrahepática familiar
progresiva
Deleción del cromosoma 18, gen ATP8B1.
Reporte de caso
Fernando Aguinaga
1
, Dayana Navarro
2
, Francis Ponce
3
, Sofía Ortiz
4
,
Edison Aymacaña
5
, Adriana Arnao
6
RESUMEN
La colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) hace referencia a un grupo de trastornos autosómicos recesivos, los cuales están vincula-
dos por la incapacidad de formar y excretar bilis de manera adecuada de los hepatocitos, lo que da como resultado una forma hepatocelular de
colestasis. En el presente artículo se expone un caso clínico de una lactante menor, nacida pretérmino tardía, sin complicaciones, que a los dos
meses de edad debutó con colestasis; se realizaron exámenes de laboratorio e imagen donde se descarta atresia de vías biliares, se encuentra
citomegalovirus positivo (IgM), se inicia tratamiento con ácido ursodesoxicólico, vitaminas liposolubles y valganciclovir. Durante su seguimiento se
observó escasa ganancia de peso, talla y microcefalia, además se notó prolongación de los tiempos de coagulación que responde favorablemente
a la administración de vitamina K. Por lo antes mencionado se efectuó un estudio genético en el que se determinó deleción del cromosoma 18 en
heterocigosis con afectación en el gen ATP8B1 asociado a colestasis intrahepática benigna recurrente tipo 1 o colestasis intrahepática progresiva
familiar 1.
Palabras clave: Ictericia, colestasis intrahepática, deleción cromosómica, heterocigoto.
ABSTRACT
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) refers to a group of autosomal recessive disorders, which are linked by the inability to form and
excrete bile adequately from hepatocytes, resulting in a hepatocellular form of cholestasis. This article presents a clinical case of a minor infant,
born late preterm, without complications, who at two months of age presented with jaundice and coluria; laboratory and imaging tests were perfor-
med where cholestasis was evidenced and bile duct atresia was discarded. In addition to positive cytomegalovirus (IgM), she began treatment with
ursodeoxycholic acid, fat-soluble vitamins and valganciclovir. During their follow-ups, little gain in weight, height and microcephaly was observed, in
addition, prolongation of clotting times was noted, for which vitamin K was administered, with an adequate response. Due to the aforementioned, a
genetic study was carried out in which a heterozygous chromosome 18 deletion was determined with involvement of the ATP8B1 gene associated
with type 1 recurrent benign intrahepatic cholestasis or familial progressive intrahepatic cholestasis 1.
Keywords: Jaundice, cholestasis intrahepatic, chromosome deletion, heterozygote.
Fernando Aguinaga
https://orcid.org/0000-0001-7685-7279
Dayana Navarro
https://orcid.org/0000-0001-8601-9965
Francis Ponce
https://orcid.org/0000-0002-6095-0222
Sofía Ortiz
https://orcid.org/0000-0001-6575-9577
Edison Aymacaña
https://orcid.org/0000-0002-4131-6437
Adriana Arnao
https://orcid.org/0000-0002-3926-3049
1. Neonatólogo-Pediatra; Investigador Independiente; Quito, Ecuador.
2. Especialista en Pediatría; Investigador Independiente; Quito, Ecuador.
3. Especialista en Pediatría; Investigador Independiente; Quito, Ecuador.
4. Especialista en Genética Médica; Investigador Independiente; Quito, Ecua-
dor.
5. Gastroenterólogo Pediatra; Investigador Independiente; Quito, Ecuador.
6. Infectóloga Pediatra; Investigador Independiente; Quito, Ecuador.
*Correspondencia: drfernandoaguinaga@gmail.com
Colestasis intrahepática familiar progresiva.
Deleción del cromosoma 18, gen ATP8B1. Reporte de caso
Progressive family intrahepathic cholestasis.
Chromosome 18 deletion, gene ATP8B1. Case report
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INTRODUCCIÓN
La colestasis intrahepática familiar progre-
siva (PFCI) representa el 10% al 15% de la
enfermedad hepática colestásica en niños.
Se hereda de forma autosómica recesiva
con una prevalencia estimada de 1/50.000 a
1/100.000 nacimientos
1
. La PFIC se clasifica
según el nivel de gamma glutaril transferasa
(GGT) y también según los genes causales;
los pacientes que tienen GGT normal eng-
loban a PFIC tipo 1 (ATP8B1), PFIC tipo 2
(ABCB11) y PFIC tipo 4 (TJP2).11 En el pre-
sente caso nos basaremos en la PFIC tipo 1,
que es la menos frecuente y es causada por
una mutación en el fosfolípido ATPasa que
transporta el gen 8B1 (ATP8B1), que co-
difica una fosfolipasa de aminofosfolípidos
expresada en varios tejidos y que ocasiona
un transporte deficiente de sales biliares,
produciendo colestasis intrahepática
2
.
La clínica varía y puede ir desde un espec-
tro leve de la enfermedad a uno severo. La
forma severa se caracteriza por manifesta-
ciones iniciales con síntomas de colestasis
como prurito e ictericia, manifestaciones se-
cundarias como coagulopatía por deficien-
cia de vitamina K, malabsorción y retraso
de crecimiento hasta, en etapas avanza-
das, daño hepático progresivo que termina
en cirrosis y falla hepática. La forma leve
se presenta con episodios intermitentes
de colestasis inducidos por diferentes des-
encadenantes como exposición a drogas,
cambios hormonales y posiblemente otros
desconocidos
2
.
El diagnóstico consiste en una historia clí-
nica detallada, examen físico minucioso,
pruebas de laboratorio, estudios de imagen
para descartar otras causas de colestasis;
dado que la PFIC es una enfermedad rara,
todas las demás enfermedades hepáticas
y biliares más comunes, como atresia biliar
extrahepática, síndrome de Alagille, defi-
ciencia de alfa-1 antitripsina, fibrosis quís-
tica, colangitis esclerosante y obstrucción
biliar, deben excluirse primero
3
. Además se
puede realizar una biopsia hepática para
diagnóstico diferencial, siendo una herra-
mienta útil pero invasiva. Las pruebas ge-
néticas actualmente se han convertido en el
examen más importante ya que confirman
el diagnóstico con la identificación de las
variantes patogénicas del gen, sin ser inva-
sivas
4
.
Al ser una enfermedad con alto riesgo de
complicaciones, se encuentra disponible la
elastografía, la cual nos permitirá valorar el
estadiaje de fibrosis hepática.
El tratamiento es un reto y no hay terapias
médicas curativas disponibles; sin em-
bargo, existen medidas de apoyo que se
centran en mejorar las deficiencias nutri-
cionales, controlar los síntomas asociados
a la colestasis y, en lo posible, manejar las
complicaciones de la enfermedad hepáti-
ca en etapa terminal. Los pacientes deben
ser tratados con suplementos de calorías,
grasas y vitaminas, siendo la mayoría de
las grasas triglicéridos de cadena media. El
ácido ursodesoxicólico (AUDC), puede in-
ducir la expresión de BSEP y MDR3 y mejo-
rar el prurito y los marcadores bioquímicos
de colestasis. Como última opción están los
procedimientos quirúrgicos incluyendo el
trasplante hepático en las formas severas y,
en las formas leves, la derivación biliar pue-
de aliviar el prurito, aplazar la progresión de
la fibrosis hepática y, con ello, la evolución
de la enfermedad, evitando o retrasando la
necesidad de trasplante hepático. La fístula
biliocutánea (ostomía) suele ser un motivo
de rechazo de la cirugía; sin embargo, tan-
to los pacientes como sus familias logran
adaptarse a sus cuidados. También se han
desarrollado procedimientos de derivación
biliar interna (DBI) con el fin de limitar la re-
circulación de sales biliares sin la utilización
de una fístula cutánea, drenando la bilis al
colon, pero, hasta la fecha, no se cuenta
con comparaciones concluyentes entre los
resultados a largo plazo de ambas técnicas;
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REPORTE DE CASO: Colestasis intrahepática familiar progresiva.
Deleción del cromosoma 18, gen ATP8B1. Reporte de caso
se reporta diarrea osmótica o malabsortiva
como complicación frecuente de la DBI y
se desconoce el efecto a largo plazo de la
exposición colónica a la bilis
5-12
. Dentro del
manejo se debe dar consejería genética a
los padres por su herencia autosómica re-
cesiva
5
.
CASO CLÍNICO
Paciente preescolar, de 2 años de edad, gé-
nero femenino, producto de primera gesta,
por fertilización in vitro (ovodonación); ma-
dre de 42 años de edad con antecedentes
de quistes en ovario y miomas uterinos, pa-
dre de 43 años sin antecedentes patológi-
cos. Nació por cesárea por placenta previa
oclusiva total a las 35 semanas y 6 días de
edad gestacional, peso bajo al nacimien-
to (1950 gramos). Requirió de oxígeno por
cánula nasal a bajo flujo hasta adaptarse
al medio extrauterino por 2 días. Durante
el primer mes de vida no presentó manifes-
taciones. A los 2 meses de vida acudió a
control por consulta externa, al examen físi-
co no se encontró visceromegalias; sin em-
bargo, se evidenció ictericia generalizada
y coluria, motivo por el que se solicitaron
exámenes de laboratorio y valoración por
Gastroenterología Pediátrica donde se con-
firmó colestasis (Tabla 1). Se descartaron
las principales causas de colestasis inclu-
yendo atresia de vías biliares y déficit de al-
fa-1-antitripsina; se reportó IgM e IgG posi-
tivas para citomegalovirus IgM: 12.37 (valor
de referencia: > a 1.0: positivo), IgG: 21.20
(valor de referencia: > o = a 1.0: positivo),
por lo que se solicitó interconsulta a Infecto-
logía Pediátrica y carga viral cuyo resultado
fue 191 copias/mL (valor de referencia: >
100 copias/ml: positivo). Se inició tratamien-
to a base de valganciclovir, con control pos-
terior de carga viral de citomegalovirus de
30 copias/mL. Se mantuvo tratamiento con
ácido ursodesoxicólico y vitaminas liposo-
lubles, se realizó control oftalmológico (se
descarta embriotoxón posterior), ecografía
transfontanelar, audiometría y radiografía
de columna dorso-lumbar, las cuales fueron
normales. Además se realizaron 3 ecogra-
fías hepáticas y doppler de la vena porta,
las cuales fueron normales. No se realizó
elastografía. Durante sus seguimientos se
notó escasa ganancia pondoestatural y mi-
crocefalia (bajo percentil 3, Figuras 1-3), pa-
rámetros que se mantuvieron bajos hasta el
año de edad y, posteriormente, se eviden-
ció adecuada ganancia pondoestatural de
manera paulatina hasta los 2 años, en don-
de se observa peso, talla y perímetro cefá-
lico en el percentil 50 (Figuras 1-3), siempre
con adecuado desarrollo psicomotor. A los
5 meses de vida, en un control de exáme-
nes, se observó prolongación de los tiem-
pos de coagulación, por lo que se adminis-
tró vitamina K intramuscular, con adecuada
respuesta. Además, se realizó un examen
elemental y microscópico de orina que fue
positivo para infección urinaria, identificán-
dose en el urocultivo Escherichia coli, por
lo que se administró fosfomicina. Por lo
mencionado con anterioridad, se solicitó
una valoración genética, realizándose un
panel de colestasis crónica, el cual repor-
tó deleción del brazo largo del cromosoma
18 en heterocigosis, que engloba 17 genes,
entre ellos el gen ATP8B1, cuyas variantes
patogénicas llevan al cuadro de colestasis
hepática pudiéndose presentar como co-
lestasis intrahepática benigna recurrente
tipo 1 o colestasis intrahepática progresiva
familiar 1 (PFIC1). A los 6 meses se com-
probó disminución de la ictericia (Figura 4)
y actualmente se mantiene sin la misma. Es
importante realizar el estudio genético al
padre para conocer el riesgo en embara-
zos futuros, ya que existen dos opciones,
la primera que sea una mutación de novo y
el riesgo es poblacional o, la segunda, que
sea una variante heredada del padre o de la
donante del óvulo; el riesgo de que se tras-
mita esa variante es de 50% por parte del
padre. En nuestro caso aún se encuentra
pendiente la realización del estudio genéti-
co al padre de la paciente. Al momento (2
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años), la paciente presenta exámenes de laboratorio que muestran disminución de la infla-
mación hepática con adecuada síntesis hepática (Tabla 1). Este estudio cuenta con la firma
del consentimiento informado del paciente para la publicación de este artículo.
Figura 1. Curva de peso para la edad.
Figura 2. Curva de talla para la edad.
Aguinaga F, Navarro D, Ponce F, Ortiz S, Aymacaña E, Arnao A.
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Figura 3. Curva de perímetro cefálico para la edad.
Figura 4. Ictericia inicial a los 2 meses de edad versus a los 6 meses.
Nota. Las fotos han sido publicadas con previa autorización de los padres
Edad (meses) 2 3 4 5 6 24
Bilirrubina total/conjugada
(N: <1.10 mg/dL/<0.30 mg/
dL)
7.09/6.29 9.66/8.46 8.84/8.01 8.44/7.39 2.90/2.75 0.18/0.10
GGT (N<36 U/L) 84 67 54 77 14
FA (N<462 U/L) 750 609 612 406 523
ALT (N<33 U/L) 326 597 614 769 179 21
AST (N<32 U/L) 487 874 888 1143 182 41
Tiempo de protrombina
(N:<16 seg)
12 12.4 12.6 13
INR 1.00 1.03 1.05 1.09
Albúmina 4.4 4.5 4.3 4.7 5.11 4.6
(mg/dl: miligramos/decilitro; GGT: gamma-glutamil transferasa; U/L: unidades por litro; FA: fosfatasa alcalina; ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa;
seg: segundos; INR: índice internacional normalizado)
Tabla 1. Evolución de las pruebas hepáticas séricas.
REPORTE DE CASO: Colestasis intrahepática familiar progresiva.
Deleción del cromosoma 18, gen ATP8B1. Reporte de caso
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DISCUSIÓN
En el artículo de Henkel et al., de 2019, se
menciona que los pacientes afectados pre-
sentan hiperbilirrubinemia, transaminasas
y ácidos biliares séricos elevados. Los lac-
tantes manifiestan ictericia, prurito y pue-
den tener hepatoesplenomegalia. Estos
datos clínicos se desarrollan durante los
primeros meses de vida
1
; nuestra paciente
exteriorizó al segundo mes de vida icteri-
cia y prurito, y sus exámenes de laboratorio
coincidieron con lo anteriormente citado. El
prurito duró 1 semana y la ictericia fue dis-
minuyendo paulatinamente siendo notoria
al sexto mes, lo que se corroboró con sus
exámenes de laboratorio en los cuales las
bilirrubinas y transaminasas disminuyeron
significativamente.
Según Eun et al., en 2019, la enfermedad
grave se manifiesta con colestasis persis-
tente y progresiva con desarrollo de hi-
pertensión portal a menudo en la primera
infancia
2
. Hasta el momento podemos men-
cionar que nuestra paciente no muestra en-
fermedad grave ya que se ha evidenciado
cronológicamente en sus exámenes de la-
boratorio y examen físico que no existe pro-
gresión; sin embargo, en algunas personas
los hallazgos clínicos pueden abarcar un
espectro fenotípico leve (colestasis episódi-
ca) que con el tiempo puede volverse grave
(colestasis persistente)
9
.
Srivastava, en 2014, indica que las pruebas
de función hepática difieren en los tres tipos
de PFIC. El índice internacional normaliza-
do (INR) prolongado es común y se puede
corregir con vitamina K inyectable en las
primeras etapas de la enfermedad
5
, lo cual
se observó en nuestra paciente. En pacien-
tes con enfermedad avanzada se observan
funciones sintéticas deficientes (albúmina
sérica baja y coagulopatía refractaria); en
nuestro caso, hasta el momento no hemos
tenido alteración en las proteínas.
De acuerdo a Srivastava, la histopatología
expresa colestasis canalicular con tapones
biliares, transformación de células gigantes,
escasez de conductos y desorden lobulillar.
La bilis visualizada se denomina bilis granu-
lar "blanda" (de Byler)
5
. En nuestro caso nos
mantuvimos con conducta expectante en
cuanto a la realización de biopsia hepática
por ser un método invasivo y porque, en los
exámenes de laboratorio, no se demostró
progresión de la enfermedad.
En relación a lo mencionado por Liu et al.,
(2007), la prueba genética es el estándar
de oro para el diagnóstico. Se ha desarro-
llado un chip de resecuenciación, dedicado
a buscar síndromes genéticos de colesta-
sis, que puede facilitar el diagnóstico
6
. En
nuestro caso se realizó el análisis molecular
por secuenciación de nueva generación de-
tectando deleción de aproximadamente 1,3
Mb de la región 18q21.31q21.32, del brazo
largo del cromosoma 18, que engloba apro-
ximadamente la región Chr18:57.730.322
hasta Chr18:58.984.266. Este segmento
engloba cerca de 17 genes, entre los cuales
se encontró el gen ATP8B1 (ATPase, Class
I, Type 8b, Member 1, OMIM*602397).
Klomp et al, en 2004, menciona que las aso-
ciaciones genotipo-fenotipo son complejas
en pacientes con mutaciones de ATP8B1,
ya que estas también están presentes en
pacientes con presentaciones más leves
como colestasis intrahepática recurrente
benigna 1 (BRIC1) y colestasis neonatal
transitoria
9
. En estas enfermedades la fun-
ción de las proteínas solo se ve afectada
parcialmente. En aproximadamente el 10%
de los pacientes con PFIC1, solo se obser-
va un alelo mutado o no se observa ninguna
mutación
7
.
En nuestra paciente se evidenció deleción
del cromosoma 18 en heterocigosis. El úni-
co caso coincidente con el nuestro en cuan-
to a la deleción genética es el de Jacquemin
et al., publicado en el 2010, en el que afirma
Aguinaga F, Navarro D, Ponce F, Ortiz S, Aymacaña E, Arnao A.
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que la alteración heterocigótica determina-
da genéticamente de ATP8B1 (que codifica
FIC1) también puede representar un factor
de riesgo para colestasis neonatal transito-
ria en especial en pacientes con sufrimiento
prenatal con retraso de crecimiento intra-
uterino; si bien es cierto en ese reporte el
paciente presentó ictericia desde la primera
semana y en nuestro caso fue posterior, en
ambos casos se ha evidenciado normaliza-
ción de las pruebas hepáticas de manera
progresiva (Tabla 1) tras el uso de ácido
ursodesoxicólico. Con lo previamente men-
cionado esperamos que nuestra paciente
siga el curso del caso reportado.
CONCLUSIÓN
El diagnóstico de colestasis intrahepática
familiar progresiva representa un desafío
para el médico y su falta de detección de-
mora el inicio de un tratamiento de apoyo
oportuno para evitar complicaciones o tra-
tarlas en el caso de que ya se hayan produ-
cido; por ende, sugerimos un manejo mul-
tidisciplinario. Los avances genéticos han
sido importantes y, gracias a estos, pode-
mos realizar de manera no invasiva un diag-
nóstico precoz y en un futuro nos permitirá
instaurar un tratamiento individualizado me-
diante terapias de reemplazo de genes o de
aumento de proteínas.
Conictos de interés
No hay conflicto de interés que declarar.
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Cómo citar: Aguinaga F, Navarro D, Ponce F, Ortiz S,
Aymacaña E, Arnao A. Colestasis intrahepática familiar
progresiva. Deleción del cromosoma 18, gen ATP8B1.
Reporte de caso. MetroCiencia [Internet]. 29 de sep-
tiembre de 2023; 31(3):68-75. Disponible en: https://doi.
org/10.47464/MetroCiencia/vol31/3/2023/68-75
REPORTE DE CASO: Colestasis intrahepática familiar progresiva.
Deleción del cromosoma 18, gen ATP8B1. Reporte de caso
